Badania nad mitochondrialnym DNA są obiecujące w leczeniu AMD

Przez kilka ostatnich lat dyrektor ds. badań w DEF, dr M. Cristina Kenney

, badała związek mitochondriów ze zwyrodnieniem plamki żółtej związanym z wiekiem (AMD). Odkryła, że uszkodzone mitochondria osób z AMD wysyłają sygnały, które mogą powodować szybsze obumieranie komórek siatkówki, w porównaniu z osobami, które mają zdrowe mitochondria i nie chorują na AMD. Badania te doprowadziły do podjęcia próby stymulacji mitochondriów w celu wsparcia zdrowia komórek siatkówki, co pozwoliłoby na zachowanie lub przywrócenie wzroku u osób z AMD.

Mitochondria w komórkach
Komórki są podstawowym budulcem wszystkich żywych organizmów. Ludzkie ciało składa się z bilionów komórek. Stanowią one strukturę organizmu, pobierają składniki odżywcze z pożywienia, przekształcają je w energię i pełnią wyspecjalizowane funkcje. Komórki zawierają również materiał dziedziczny organizmu (DNA), dzięki czemu mogą tworzyć własne kopie.

Mitochondria to maleńkie struktury wewnątrz komórek, których zadaniem jest wytwarzanie energii, tak jak bateria w latarce, w celu utrzymania komórek przy życiu. Każda komórka zawiera setki do tysięcy mitochondriów, które znajdują się w płynie otaczającym jądro komórkowe. Chociaż większość DNA jest upakowana w chromosomach w jądrze komórkowym (DNA jądrowe), mitochondria posiadają również niewielką ilość własnego DNA, zwanego mitochondrialnym DNA lub mtDNA.

Ponieważ tylko komórki jajowe dostarczają mitochondriów rozwijającemu się zarodkowi, tylko samice mogą przekazać mitochondrialne DNA swoim dzieciom.

Haplogrupy mitochondrialne
MtDNA można podzielić na kategorie zwane haplogrupami, które reprezentują różne starożytne, oddzielone geograficznie grupy ludzi. Na przykład Afroamerykanie i osoby o starożytnym pochodzeniu afrykańskim odziedziczyły mitochondria haplogrupy L od swoich matek, niezależnie od tego, gdzie obecnie mieszkają.

Podobnie większość populacji Żydów aszkenazyjskich (głównie tych, których rodziny wywodzą się z Europy Wschodniej lub Środkowej) posiada mitochondria haplogrupy K. Osoby z tą haplogrupą mtDNA wydają się być podatne na różne choroby związane z wiekiem, w tym na zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD).

Częstość występowania AMD jest bardzo różna w różnych populacjach etnicznych/rasowych. Na przykład w Stanach Zjednoczonych prawdopodobieństwo utraty wzroku z powodu AMD jest bardzo małe w przypadku osoby pochodzącej od matki z Afryki, ale znacznie większe u osób pochodzenia europejskiego. Podobnie, w izraelskiej klinice okulistycznej, spośród osób cierpiących na AMD 96% było Żydami, a tylko 4% było pochodzenia arabskiego. Sugeruje to, że europejskie mtDNA w komórkach siatkówki u osób rasy kaukaskiej może być przyczyną ich większej podatności na AMD.

Rycina

1Uznano, że AMD jest bardzo złożoną chorobą, w którą zaangażowanych jest wiele czynników (ryc. 1). Istnieje ponad 30 genów związanych z AMD, które reprezentują wiele różnych ścieżek biologicznych. Ponadto z AMD wiąże się uszkodzenie mitochondriów i specyficzne haplogrupy mtDNA. Ponadto wiadomo, że czynniki środowiskowe, takie jak palenie tytoniu i otyłość, zwiększają ryzyko rozwoju AMD.

Mimo że w poszukiwanie przyczyn i metod leczenia AMD zainwestowano miliony dolarów i tysiące roboczogodzin, nadal nie wiemy, jak zapobiegać najczęstszej postaci AMD. Jedną z głównych trudności jest to, że w przypadku badania zróżnicowanej grupy osób, z których każda ma setki różnych genów jądrowych i mitochondrialnych, bardzo trudno jest określić przyczyny i szlaki związane z rozwojem AMD oraz ustalić skuteczne metody leczenia. Jeden lek może nie pomóc każdemu, a u różnych osób rozwijają się różne typy i stopnie zaawansowania AMD.

Rys. 2Podejście Kenney

do tego dylematu polegało na uproszczeniu systemu badań (rys. 2). Prowadząc badania z różnymi grupami etnicznymi/rasowymi, Kenney odkrył, że populacja Żydów aszkenazyjskich (haplogrupa K) jest doskonałą grupą, w której można badać choroby związane z wiekiem. Grupa ta ma bardzo dobrze scharakteryzowane geny jądrowe i mitochondrialne, jest stosunkowo jednorodna i zawiera małżeństwa w obrębie swojej społeczności. Wreszcie, populacja Żydów aszkenazyjskich charakteryzuje się długowiecznością, co zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia u nich chorób związanych ze starzeniem się, takich jak AMD.

Laboratorium Kenneya stworzyło "hybrydowy" system badawczy, czyli linie komórkowe o identycznym jądrze i DNA jądrowym, ale różnym DNA mitochondrialnym, dzięki czemu różnice w zachowaniu komórek można przypisać różnym DNA mitochondrialnym (zob. poniższy artykuł o cybrydach z 11/17/15). Wykorzystując system cybrydowy, Kenney porównał zachowanie komórek mitochondriów pochodzących od osób z haplogrupami K (Żydów aszkenazyjskich) oraz mitochondriów pochodzących od osób z haplogrupą H (ryc. 3), najczęstszą haplogrupą europejską.

Rycina 3Istnieją

:

• Istotne różnice w produkcji cholesterolu i cząsteczek lipidowych
• Zmieniony poziom stanu zapalnego
• Różnice w odpowiedzi na toksyczne działanie amyloidu-? (toksycznego białka związanego z AMD i chorobą Alzheimera).

Różnice te są ważnym czynnikiem przyczyniającym się do rozwoju AMD i innych chorób związanych z wiekiem.

Znaczenie wyników badań
Odziedziczone po matce mitochondrialne DNA może wpływać na to, jak komórki danej osoby reagują na stres, a to z kolei może przyczyniać się do powstawania chorób związanych z wiekiem. Jest to zupełnie nowy sposób myślenia o powszechnych chorobach związanych ze starzeniem się i oferuje nowe podejścia do leczenia i zapobiegania tym chorobom.

Przyszłe badania
Laboratorium Kenneya będzie nadal wykorzystywać model cybrydowy haplogrupy K do badań nad mitochondrialnym DNA w celu zablokowania szkodliwych zjawisk, które powodują wczesną śmierć komórek siatkówki, taką jak ta obserwowana w AMD. Dodatkową zaletą cybryd jest to, że są one unikalne dla dawcy, którego krew została użyta do ich wytworzenia. Dlatego dzięki tym "spersonalizowanym cybrydom" Kenney może badać reakcje spersonalizowanych cybryd na leki, które są obecnie stosowane w leczeniu AMD (Lucentis™, Avastin™ i Eylea™). Mogą one również zostać wykorzystane do identyfikacji nowych leków, które mogą chronić komórki przed wczesną śmiercią komórkową, co jest głównym zjawiskiem w suchej postaci AMD. Badania te są bardzo obiecujące z punktu widzenia rozwoju spersonalizowanych metod leczenia AMD i innych chorób związanych z wiekiem.

11/12/15

Anthony B. Nesburn, MD FACS
Prezes/Dyrektor Medyczny
Fundacja Odkryj Oko