Badania nad mitochondrialnym DNA dają nadzieję na leczenie AMD

Przez ostatnie kilka lat dyrektor ds. badań DEF dr M. Cristina Kenney badała związek mitochondriów ze zwyrodnieniem plamki żółtej związanym z wiekiem (AMD). Odkryła, że uszkodzone mitochondria u osób z AMD wysyłają sygnały, które mogą powodować śmierć komórek siatkówki w zwiększonym tempie, w porównaniu z osobami, które miały zdrowe mitochondria i nie miały AMD. Badania te doprowadziły do badań nad stymulowaniem mitochondriów w celu wspierania zdrowia komórek siatkówki w celu zachowania lub przywrócenia wzroku u osób z AMD.

Mitochondria w komórkach
Komórki są podstawowym budulcem wszystkich żywych istot. Ludzkie ciało składa się z bilionów komórek. Zapewniają one strukturę ciała, pobierają składniki odżywcze z pożywienia, przekształcają je w energię i pełnią wyspecjalizowane funkcje. Komórki zawierają również materiał dziedziczny organizmu (DNA), dzięki czemu mogą tworzyć swoje kopie.

Mitochondria to maleńkie struktury wewnątrz komórek, których funkcją jest wytwarzanie energii, podobnie jak bateria w latarce, w celu utrzymania komórek przy życiu. Każda komórka zawiera od setek do tysięcy mitochondriów, które znajdują się w płynie otaczającym jądro. Chociaż większość DNA jest upakowana w chromosomach w jądrze komórki (DNA jądrowe), mitochondria mają również niewielką ilość własnego DNA, znanego jako mitochondrialne DNA lub mtDNA.

Ponieważ tylko komórki jajowe dostarczają mitochondria do rozwijającego się zarodka, tylko samice mogą przekazywać mitochondrialne DNA swoim dzieciom.

Haplogrupy mitochondrialne
MtDNA można podzielić na kategorie zwane haplogrupami, które reprezentują różne starożytne, geograficznie oddzielone grupy ludzi. Na przykład, Afroamerykanie i ludzie pochodzący ze starożytnej linii afrykańskiej odziedziczyli mitochondria haplogrupy L od swoich matek, niezależnie od tego, gdzie obecnie mieszkają.

Podobnie, większość populacji Żydów aszkenazyjskich (głównie tych Żydów, których rodziny pochodzą z Europy Wschodniej lub Środkowej) posiada mitochondria haplogrupy K. Osoby z tą haplogrupą mtDNA wydają się być podatne na różne choroby związane z wiekiem, w tym związane z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej (AMD).

Częstość występowania AMD jest bardzo różna w różnych populacjach etnicznych/rasowych. Na przykład w Stanach Zjednoczonych prawdopodobieństwo utraty wzroku z powodu AMD jest bardzo niskie u osób o afrykańskim pochodzeniu matki, ale jest znacznie wyższe u osób pochodzenia europejskiego. Podobnie w izraelskiej klinice okulistycznej 96% osób z AMD było pochodzenia żydowskiego, a tylko 4% pochodzenia arabskiego. Sugeruje to, że europejskie mtDNA w komórkach siatkówki osób rasy kaukaskiej może być przyczyną ich większej podatności na AMD.

że AMD jest bardzo złożoną chorobą, na którą składa się wiele czynników (Rysunek 1). Istnieje ponad 30 genów związanych z AMD, reprezentujących wiele różnych szlaków biologicznych. Ponadto, uszkodzenie mitochondriów i określone haplogrupy mtDNA zostały powiązane z AMD. Wreszcie, uznaje się, że czynniki środowiskowe, takie jak palenie tytoniu i otyłość, zwiększają ryzyko rozwoju AMD.

Chociaż w znalezienie przyczyn i sposobów leczenia AMD zainwestowano miliony dolarów i tysiące roboczogodzin, nadal nie wiemy, jak zapobiegać tej najczęstszej postaci AMD. Jedną z głównych trudności jest to, że gdy badamy zróżnicowaną grupę osób, z których każda ma setki różnych genów jądrowych i mitochondrialnych, bardzo trudno jest zidentyfikować przyczyny i szlaki związane z rozwojem AMD i określić skuteczne metody leczenia. Jeden lek może nie pomóc każdemu, a u różnych osób rozwijają się różne typy i nasilenia AMD.

Rysunek 2Podejście Kenney do tego dylematu polegało na uproszczeniu systemu testowania (rysunek 2). W swoich badaniach z różnymi grupami etnicznymi/rasowymi Kenney odkryła, że populacja Żydów aszkenazyjskich (haplogrupa K) jest doskonałą grupą do badania chorób związanych z wiekiem. Grupa ta ma bardzo dobrze scharakteryzowane geny jądrowe i mitochondrialne, populacja jest stosunkowo jednorodna i zawiera małżeństwa w obrębie swojej społeczności. Wreszcie, populacja Żydów aszkenazyjskich charakteryzuje się długowiecznością, co zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju chorób związanych z wiekiem, takich jak AMD.

Laboratorium Kenneya stworzyło system testowy "cybrydowy", który jest linią komórkową o identycznych jądrach i jądrowym DNA, ale różnym mitochondrialnym DNA, dzięki czemu różnice w zachowaniu komórek można przypisać różnemu mitochondrialnemu DNA (patrz poniższa historia cybrydowa z 11/17/15). Korzystając z systemu cybrydowego, Kenney porównał zachowanie komórek mitochondriów od osób z haplogrupą K (Żydów aszkenazyjskich) i mitochondriów od osób z haplogrupą H (rysunek 3), najczęstszą europejską haplogrupą.

3Istnieją:

• Poważne różnice w produkcji cholesterolu i cząsteczek lipidowych
• Zmienione poziomy stanu zapalnego
• Różnice w odpowiedzi na toksyczne działanie amyloidu (toksycznego białka związanego z AMD i chorobą Alzheimera).

Różnice te w istotny sposób przyczyniają się do rozwoju AMD i innych chorób związanych z wiekiem.

Znaczenie wyników badań
Odziedziczone po matce mitochondrialne DNA może wpływać na sposób, w jaki komórki danej osoby reagują na stres, co może przyczyniać się do chorób związanych z wiekiem. Jest to zupełnie nowy sposób myślenia o powszechnych chorobach związanych ze starzeniem się i oferuje nowe podejścia do leczenia i zapobiegania tym chorobom.

Przyszłe badania
Laboratorium Kenneya będzie nadal wykorzystywać model hybrydowy haplogrupy K do badania mitochondrialnego DNA w celu zablokowania szkodliwych zdarzeń, które powodują wczesną śmierć komórek siatkówki, taką jak ta obserwowana w AMD. Dodatkową zaletą cybryd jest to, że są one unikalne dla dawcy, którego krew została użyta do ich wytworzenia. Dlatego też dzięki tym "spersonalizowanym cybrydom" Kenney może testować reakcje spersonalizowanych cybryd na leki, które są obecnie stosowane w leczeniu AMD (Lucentis™, Avastin™ i Eylea™). Można je również wykorzystać do identyfikacji nowych leków, które mogą chronić komórki przed wczesną śmiercią komórkową, co jest głównym zdarzeniem w suchej postaci AMD. Badania te dają duże nadzieje na opracowanie spersonalizowanych metod leczenia AMD i innych chorób związanych z wiekiem.

11/12/15

Anthony B. Nesburn, MD FACS
Prezes/Dyrektor medyczny
Fundacja Discovery Eye